Agonister og antagonister

Antagonister av opiatreseptorantagonister blokkerer μ- (mu) - og stimulerer κ- (kappa) og δ- (delta) -pipiatreseptorer, som er ledsaget av en smertestillende effekt.

Denne gruppen inkluderer butorfanol (Stadol), nalbufin (Nalbufin Serb, Nubain), pentazocin (Fortral).

Alle medikamenter i denne gruppen har en uttalt smertestillende effekt..

Butorfanol stimulerer κ-opiatreseptorer og blokkerer μ-opiatreseptorer. Butorfanol har en antitussiv og beroligende effekt, stimulerer oppkast sentrum, forårsaker en innsnevring av pupillene, har en effekt på hemodynamikk (øker blodtrykk, pulmonal arterie trykk, end-diastolisk trykk i venstre ventrikkel og OPSS).

Nalbuphin stimulerer κ og δ opiatreseptorer og blokkerer μ opiatreseptorer. I mindre grad enn morfin deprimerer det respirasjonssenteret og påvirker bevegeligheten i mage-tarmkanalen. Ingen effekt på hemodynamikk.

Pentazocin - stimulerer κ-opiatreseptorer og blokkerer μ-opiatreseptorer litt. Den smertestillende aktiviteten til dette stoffet er lavere enn morfin. Samtidig hemmer pentazocin respirasjonssenteret mindre, forårsaker mindre forstoppelse og urinretensjon enn morfin.

Butorfanol etter i / m administrering absorberes godt fra injeksjonsstedet. Maksimal konsentrasjon i blodplasma oppnås etter 0,5-1 timer etter i / m eller intranasal administrering. Plasmaproteinbinding er omtrent 80%. Eliminasjonshalveringstiden er omtrent 3 timer. Den metaboliseres mye i leveren ved hydroksylering, N-dealkylering og konjugering. Det skilles hovedsakelig ut med urin, 5% - uendret, resten - i form av metabolitter; 11-14% skilles ut med galle. Penetrerer gjennom morkaken, går over i morsmelk.

Effekten av nalbuphine med på / i introduksjonen utvikler seg etter 2-3 minutter, med s / c eller / m - etter 10-15 minutter. Maksimal effekt observeres etter 30-60 minutter, varigheten av effekten i fravær av toleranse med sc eller intramuskulær administrasjon er 3-6 timer; med iv-administrering - 3-4 timer.

Pentazocin etter oral administrasjon blir absorbert fra fordøyelseskanalen. Legemidlets biotilgjengelighet er lav, bare 50% av dosen går inn i den systemiske sirkulasjonen. Maksimal konsentrasjon i plasma oppnås etter 1-3 timer. Etter i / m administrering oppnås den maksimale konsentrasjonen av pentazocin i blodplasma etter 15-60 minutter. Plasmaproteinbinding er omtrent 60%. Penetrerer gjennom morkaken barriere. Eliminasjonshalveringstiden er ca. 4 timer. Den fjernes med urin hovedsakelig i form av metabolitter.

Butorfanol kan foreskrives for å redusere smerteintensiteten under fødsel.

  • overfølsomhet.
  • Alvorlig nedsatt lever- og / eller nyrefunksjon.
  • Svangerskap.
  • amming.

Fra siden av sentralnervesystemet og perifert nervesystem: døsighet, svakhet, svimmelhet, hodepine, desorientering, tåkesyn, søvnløshet, hallusinasjoner, skjelving, parestesier, kramper, økt intrakranielt trykk.

Fra fordøyelsessystemet: kvalme, oppkast, forstoppelse, munntørrhet, magesmerter.

Fra det kardiovaskulære systemet: arteriell hypertensjon, takykardi.

Fra luftveiene: luftveisdepresjon.

Dermatologiske reaksjoner: dermatitt, kløe.

Allergiske reaksjoner: ansiktsødem, toksisk epidermal nekrolyse.

Lokale reaksjoner: infiltrasjon av vev, forverring av huden på injeksjonsstedet.

Annet: økt svette, urinretensjon.

Under behandlingen med opiatreseptorantagonistagonister, bør samtidig bruk av alkohol unngås, og potensielt farlige aktiviteter som krever økt oppmerksomhet og hastighet på psykomotoriske reaksjoner, bør ikke utføres.

Butorfanol som forberedelse på fødsel bør brukes med forsiktighet og underlagt nøye medisinsk tilsyn. Det foreligger ingen data om sikkerheten til butorfanol under graviditet opp til 37 uker og under amming..

Ved nedsatt lever- og / eller nyrefunksjon, så vel som eldre pasienter, er det nødvendig å korrigere doseringsregimet med butorfanol.

Butorfanol og pentazocin brukes med ekstrem forsiktighet hos pasienter med traumatiske hjerneskader på grunn av trusselen om økt intrakranielt trykk.

Forsiktighet er nødvendig ved bruk av pentazocin hos pasienter med skjoldbrusk sykdom, binyreinsuffisiens, prostatahyperplasi, kolecystitt, pankreatitt, akutt alkoholpsykose..

Med samtidig bruk av opiatreseptorantagonister agonister med andre medikamenter som har en deprimerende effekt på sentralnervesystemet, er gjensidig forbedring av effekter (spesielt respirasjonsdepresjon) mulig.

Ved samtidig bruk av opiatreseptorantagonister med MAO-hemmere, øker risikoen for arteriell hypertensjon.

Aktuelle vasokonstriktorer reduserer effektiviteten til butorfanol når de administreres intranasalt.

Farmakologisk gruppe - Opioider, deres analoger og antagonister

Undergruppepreparater er ekskludert. Muliggjøre

Beskrivelse

Denne gruppen inkluderer narkotiske smertestillende midler (fra greske alger - smerter og en uten), som har en uttalt evne til å svekke eller eliminere følelsen av smerte.

Analgetisk aktivitet utøves av stoffer som har en annen kjemisk struktur, og den realiseres ved forskjellige mekanismer. Moderne smertestillende medisiner er delt inn i to hovedgrupper: narkotiske og ikke-narkotiske. Narkotiske smertestillende medikamenter, som vanligvis har en sterk smertestillende effekt, forårsaker bivirkninger, hvorav viktigste er utvikling av avhengighet (avhengighet). Ikke-narkotiske smertestillende midler virker mindre sterkt enn narkotiske, men forårsaker ikke medikamentavhengighet - avhengighet (se Ikke-narkotiske smertestillende midler, inkludert ikke-steroide og andre betennelsesdempende medisiner).

Opioider er preget av sterk smertestillende aktivitet, noe som gjør det mulig å bruke dem som svært effektive smertestillende i forskjellige medisinområder, spesielt med skader, kirurgiske inngrep, sår, etc. og ved sykdommer ledsaget av sterke smerter (ondartede neoplasmer, hjerteinfarkt, etc.). Å ha en spesiell effekt på sentralnervesystemet, forårsaker opioider eufori, en endring i emosjonell farging av smerte og reaksjoner på det. Deres viktigste ulempe er faren for utvikling av mental og fysisk avhengighet.

Denne gruppen smertestillende midler inkluderer naturlige alkaloider (morfin, kodein) og syntetiske forbindelser (trimeperidin, fentanyl, tramadol, nalbufin, etc.). De fleste syntetiske preparater ble oppnådd ved å modifisere et morfinmolekyl mens elementene i strukturen ble bevart eller forenklet det. Ved kjemisk modifisering av morfinmolekylet oppnås også stoffer som er dets antagonister (nalokson, naltrexon)..

I henhold til alvorlighetsgraden av den smertestillende effekten og bivirkningene, skiller medisinene seg imellom, noe som er assosiert med særegenheter ved deres kjemiske struktur og fysisk-kjemiske egenskaper, og følgelig med interaksjonen med reseptorer involvert i implementeringen av deres farmakologiske effekter.

Oppdagelsen av spesifikke opiatreseptorer og deres endogene peptidligander, enkefaliner og endorfiner, spilte en viktig rolle i forståelsen av de neurokjemiske virkningsmekanismene til opioider. Opiatreseptorer er hovedsakelig konsentrert i sentralnervesystemet, men finnes også i perifere organer og vev. I hjernen finnes opiatreseptorer hovedsakelig i strukturer som er direkte relatert til overføring og koding av smertesignaler. Avhengig av følsomhet for forskjellige ligander, skilles subpopulasjoner mellom opiatreseptorer: 1- (mu), 2- (kappa), 3- (delta), 4- (sigma), 5- (epsilon), som har forskjellig funksjonell betydning.

Av natur interaksjonen med opiatreseptorer er alle opioidergiske medisiner delt inn i:

- agonister (aktiver alle typer reseptorer) - morfin, trimeperidin, tramadol, fentanyl, osv.;

- partielle agonister (hovedsakelig aktiverer mu-reseptorer) - buprenorfin;

- antagonistagonister (aktiver kappa og sigma og blokkerer mu- og delta-opiatreseptorer) - pentazocin, nalorfin (blokkerer hovedsakelig mu opiatreseptorer og brukes ikke som smertestillende middel);

- antagonister (blokkerer alle typer opiatreseptorer) - nalokson, naltrexon.

I virkningsmekanismen til opioider spiller en deprimerende effekt på de thalamiske sentrene for smertefølsomhet, gjennomføring av smerteimpulser til hjernebarken, en rolle..

I medisinsk praksis brukes et antall opioider. I tillegg til morfin, opprettes dens forlengede doseringsformer. Det ble også oppnådd en betydelig mengde syntetiske, meget aktive smertestillende medisiner i denne gruppen (trimeperidin, fentanyl, buprenorfin, butorfanol, etc.) med høy smertestillende aktivitet med varierende grad av "medikamentavhengighet" (evnen til å forårsake smerteavhengighet)..

For forgiftning eller en overdose av narkotiske smertestillende midler brukes antagonister som blokkerer alle typer opioidreseptorer (nalokson og naltrexon).

Antagonist (farmakologi)

Generelle definisjoner

En reseptorantagonist innen biokjemi og farmakologi er et stoff som ikke forårsaker en biologisk respons når den er bundet til en reseptor, men som samtidig blokkerer eller undertrykker responsen forårsaket av agonister av denne reseptoren. I farmakologiske modeller har antagonister en iboende affinitet, men ikke en iboende styrke for deres respektive reseptorbindinger, hemmer effekten av agonister og inverse agonister på reseptoren. Antagonister kan binde seg til det samme bindingssetet (stedet) på reseptoren som agonisten (konkurrerende antagonister), og til andre reseptorsider (ikke-konkurrerende og ikke-konkurrerende antagonister). Avhengig av styrken til bindingen av antagonisten til reseptoren (det vil si den faktiske verdien av dissosiasjonskonstanten til reseptor-antagonistkomplekset), kan effekten av antagonisten reverseres eller irreversibel: sistnevnte tilfelle observeres når dissosiasjonen av antagonisten fra reseptoren er praktisk talt umulig. De fleste antagonister av medikamenter er konkurransedyktige i sin handling; i tillegg, i farmakologi, blir søket og forbedringen av medisiner for antagonister hovedsakelig utført blant antagonistiske stoffer med en konkurrerende type handling: dette skyldes enkle matematiske modeller som er nødvendige for å forutsi kjennetegnene på deres effekter. I nevrofarmakologi og nevrofysiologi, gitt at antagonister med høye affinitet av nevro-reseptorer er i stand til å forstyrre forbindelsene mellom nerveceller, anses deres kroniske bruk som farlig.

En biokjemisk definisjon av begrepet "antagonist" ble foreslått av kjemikerne Ariens og Stevens på 1950-tallet; den nåværende definisjonen av en antagonist er basert på en okkupert modell av reseptoraktivitet. Den definerer som antagonister bare de forbindelser som har motsatte effekter når de utsettes for en viss reseptor. Denne definisjonen brukes også for "fysiologiske antagonister": stoffer som har motsatte fysiologiske effekter, men realiserer dem på grunn av effekten på forskjellige reseptorer. Et eksempel på fysiologisk antagonisme er histamin, som senker blodtrykket på grunn av ekspansjon av blodkar ved å virke på H1-reseptorer, og adrenalin, som øker blodtrykket på grunn av aktivering av ß-adrenerge reseptorer..

Å forstå mekanismene for reseptoraktivering og deaktivering, samt teorien om reseptorer generelt, endres over tid sammen med den biokjemiske definisjonen av konseptet reseptorantagonist. Så reseptormodellen med to tilstander (aktiv og inaktiv) ble senere erstattet av en modell med mange tilstander.

I tillegg er oppdagelsen av liganders funksjonelle selektivitet og tilstedeværelsen av ligandspesifikk konformasjon av reseptoren, noe som kan påvirke interaksjonen av reseptoren med følgende koblinger i den biokjemiske kaskaden som den aktiverer, som gjør det mulig å syntetisere stoffer som kan blokkere (eller aktivere) noen av funksjonene til en bestemt reseptor uten å påvirke på andre. Dette betyr igjen at effektiviteten til antagonisten avhengig av lokasjonen (celle- eller vevsstruktur) der reseptoren er lokalisert, er i strid med den veletablerte avhandlingen om effektivitet, som en konstant og uavhengig egenskap til et biologisk aktivt stoff.

farmakologisk

Effektivitet og styrke

Per definisjon viser antagonister ikke effektivitet. Etter binding til reseptoren, undertrykker antagonisten effekten av agonister, inverse agonister og andre antagonister. I den farmakologiske analysen av virkningene av antagonister brukes en doseresponskurve som illustrerer evnen til forskjellige konsentrasjoner (eller doser) av antagonister til å undertrykke effekten av en agonist. Effektiviteten til antagonisten bestemmes vanligvis av verdien av dens IP 50. Det vil si, jo mindre er verdien av IP 50, jo lavere antagonistkonsentrasjonen er nødvendig for å oppnå ønsket effekt; derfor i farmakologi blir ofte søket etter nye medisiner utført i retning av stoffer med lav IP 50: Dette gjør det mulig å forhindre bivirkninger i utviklingen av bruken.

Affinitet

Affiniteten til antagonisten for dets bindingssted (K i), det vil si dens evne til å binde seg til reseptoren, bestemmer tiden og styrken for antagonistenes undertrykkelse av agonistens handling. Affiniteten til en antagonist i et eksperiment kan bestemmes ved bruk av Shield-regresjon (en isodynamisk kurve), eller, for konkurrerende antagonister, i et eksperiment som bruker et radiomerket stoff ved bruk av Cheng-Prusov-ligningen. Den isodynamiske kurven kan brukes til å bestemme arten av handlingen til antagonisten, og dens affinitet, uavhengig av affiniteten, konsentrasjonen og effektiviteten til den brukte agonisten; men for dette er det nødvendig å oppnå en likevektseffekt, som ikke alltid er mulig.

Typer antagonister

Konkurransedyktig

Konkurransedyktig antagonist - et stoff som kan binde seg til reseptoren på samme bindingssted som agonisten eller endogen ligand, mens den ikke aktiverer reseptoren, men blokkerer bindingen til agonisten. Når det gjelder en konkurrerende antagonist, bestemmes nivået av reseptoraktivering av forholdet mellom affiniteten til antagonisten og agonisten multiplisert med deres konsentrasjon: tilstedeværelsen av en antagonist med høy affinitet i mediet krever en høyere konsentrasjon av agonist enn antagonist med lavere affinitet for å oppnå en lignende effekt. En konkurrerende type antagonisthandling oppstår når doseresponskurven skifter til høyre (dvs. en økning i EU-verdien 50) agonist uten å endre sin maksimale effekt.

Et eksempel på en konkurrerende antagonist er bicuculin i forhold til GABA EN reseptor.

Konkurransedyktige antagonister er ofte (men ikke alltid) i molekylstruktur veldig nær agonister.

Ikke konkurransedyktig

Ikke-konkurrerende antagonister binder seg til feil sted på reseptoren som agonisten binder seg til. I motsetning til konkurrerende antagonister, endrer ikke-konkurrerende dem også EU. 50 agonist, og dets maksimale effekt; det vil si at virkningen av en ikke-konkurrerende antagonist IKKE skal utjevnes i noen konsentrasjon av agonisten, siden agonisten er en ikke-fortrengende antagonist fra reseptoren. I dette tilfellet observeres en forskyvning i dose-effektkurven til høyre når den utsettes for en ikke-konkurrerende antagonist bare i nærvær av en reserve av inaktive reseptorer, og hemming av den maksimale effekten av agonisten begynner når denne reserven er brukt opp..

Et eksempel på ikke-konkurrerende antagonisme er effekten av cyklothiazid på metabotrope glutamatreseptorer av type 1 (mGluR1).

Jaguaren

Ukompetitive antagonister skilles fra ikke-konkurrerende antagonister ved å aktivere reseptoren av en agonist for å kontakte ham. Et tegn på den konkurrerende mekanismen for virkning av antagonisten er at konsentrasjonen av antagonisten i seg selv blokkerer effekten av høyere konsentrasjoner av agonisten bedre enn lavere.

Et eksempel på konkurrerende antagonisme er effekten av metamin på NMDA-reseptoren, eller pikrotoksin på GABA. EN reseptor.

Delvis agonister

En delvis agonist er et stoff som er i stand til å aktivere en reseptor, men med en mindre maksimal mulig effekt, enn en naturlig reseptoragonist. Selv om de er agonister, tilsvarer deres farmakologiske profil faktisk slike konkurrerende antagonister i nærvær av en fullstendig agonist. I farmakologi brukes de til å aktivere en ønsket prosess, men med advarselen er kursen for aktiv. Bruk av partielle agonister i klinisk praksis kan forhindre utvikling av adaptive reguleringsmekanismer ("avhengighet") i dets kroniske bruk.

Et eksempel på delvis agonisme er effekten av den kliniske smertestillende medisinen til buprenorfin på μ-opioidreseptorer, der avhengighet og som et resultat av medikamentavhengighet knapt utvikler seg.

Inverse agonister

En invers agonist kan ha en effekt som ligner en antagonist, men den aktiverer andre biokjemiske mekanismer for å oppnå den. Reseptorer, som med en viss sannsynlighet er i stand til å være i en aktivert tilstand, og som gir et visst nivå av "bakgrunn" -aktivitet, har vanligvis stoffer - inverse agonister, som ikke bare blokkerer effekten av agonisten, men også undertrykker bakgrunnsaktiviteten til reseptoren, noe som forårsaker en "omvendt" effekt. Et betydelig antall stoffer som tidligere ble tilordnet den farmakologiske klassen av antagonister ble deretter klassifisert til omvendte agonister etter oppdagelsen av tilstedeværelsen av bakgrunnsaktivitet i de tilsvarende reseptorer..

Et eksempel på omvendte agonister er antihistaminer.

Returner handling

Mange antagonister binder seg tilbake til reseptorer, dvs. reseptor-ligandkomplekset i deres tilfelle kan dissosieres med sannsynligheten bestemt av farmakokinetikken til antagonisten..

Samtidig kalles stoffer som danner en kovalent binding med et reseptormolekyl i nærvær av en antagonistisk effekt "irreversible antagonists": frigjøring av reseptoren og gjenoppretting av dens effekter i dette tilfellet er bare mulig ved ødeleggelse av molekylet assosiert med reseptorens antagonist på en metabolske måte og syntese av en ny.

Et eksempel på irreversibel antagonisme er effekten av fenoksybenzamin på adrenerge reseptorer, der virkningen av adrenalin og noradrenalin blir umulig..

Handlingen til en irreversibel antagonist ved konstruksjon av doseresponskurven manifesteres i en reduksjon i den maksimale mulige effekten av agonisten, og en forskyvning av kurven til høyre i nærvær av en reseptorreserve. For å skille effekten av irreversibel på den omvendte, ikke-konkurrerende antagonisten, brukes vasking av antagonisten fra mediet: i tilfelle av den omvendte antagonisten gjenopprettes reseptoraktiviteten i dette tilfellet.

Gonadotropinfrigjørende hormon, dets funksjoner i kroppen og dets bruk i medisin

Gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH, gonadotropinfrigjørende faktor, gonadoliberin, gonadorelin) er et biologisk aktivt stoff, hvis kjemiske struktur er et polypeptid (dekapeptid), som er produsert av hypothalamus.

Funksjoner og rolle gonadoliberin i kroppen

Frigjørende hormoner er en klasse biologisk aktive stoffer som produseres av hypothalamus og påvirker funksjonene i skjoldbruskkjertelen, eggstokkene, testiklene, brystkjertelen, hypofysen og binyrene. En felles egenskap for alle frigjørende hormoner er realiseringen av deres handling gjennom stimulering av produksjonen og sekresjonen av visse biologisk aktive stoffer i hypofysen i blodet. Frigjøringsfaktorer har innvirkning på cellene i den fremre hypofysen, som produserer en rekke hormoner (tyrotrop, somatotrop, adrenokortikotrop, etc.).

Representanter for klassen for å frigjøre hormoner i hypothalamus, i tillegg til gonadoliberin, er også:

  • veksthormonfrigjørende faktor;
  • frigjøringsfaktor for tyrotropin;
  • kortikotropinfrigjørende faktor, etc..

Gonadoliberin er involvert i reguleringen av det menneskelige reproduktive systemet. Dette stoffet stimulerer produksjonen av luteiniserende (LH) og follikkelstimulerende (FSH) hormoner, mens det har en større effekt på produksjonen av luteiniserende hormon. LH og FSH tilhører gonadotropiner (gonadotropiske hormoner), som regulerer funksjonen til gonadene, skilles ut av den fremre hypofysen og morkaken. LH i kroppen av kvinner stimulerer produksjonen av østrogen (kvinnelige kjønnshormoner) av eggstokkene, og i kroppen av menn - testosteron, det viktigste androgenet (mannlig kjønnshormon). FSH stimulerer utviklingen av follikler i eggstokkene og østrogenproduksjonen, og utløser også spermatogeneseprosessen hos henholdsvis kvinner og menn..

Produksjon

Produksjonen av gonadoliberin skjer ikke konstant, men med visse intervaller:

  • hos menn hvert 90. minutt;
  • hos kvinner - hvert 15. minutt i follikulæret, hvert 45. minutt i lutealfasen i menstruasjonssyklusen og under graviditet.

En slik rytme gir et normalt forhold mellom kjønnshormoner, hvis syntese det påvirker, noe som er spesielt viktig for kvinnekroppen.

Sekresjonen av gonadoliberin av katekolaminer produsert av binyrene stimulerer:

Hyppig eller kontinuerlig sekresjon fører til tap av reseptorfølsomhet og utvikling av en rekke patologiske tilstander, for eksempel for å forstyrre menstruasjonssyklusen. Nedsatt sekresjon er mindre vanlig, dette kan føre til amenoré, mangel på eggløsning.

Bruken av gonadoliberin i medisin

Medisiner basert på gonadoliberin er foreskrevet hvis pasienten har brudd på reproduksjonssystemet, for eksempel infertilitet, under behandlingen ved kunstig inseminasjon, og i noen andre tilfeller.

Innføringen av eksogent gonadoliberin i regimet med kontinuerlig intravenøs dryppinfusjon eller dets langtidsvirkende syntetiske analoger fører til en kortsiktig økning i produksjonen av gonadotropiner, hvoretter funksjonen til kjønnskjertlene og den gonadotropiske funksjonen i hypofysen hemmes. Imidlertid, med introduksjon av eksogent gonadoliberin gjennom en pumpe som etterligner rytmen i den naturlige pulseringen av produksjonen av dette stoffet, oppstår en langvarig og vedvarende stimulering av hypofysen gonadotropisk funksjon. Med riktig regime av en slik pumpe hos kvinner, observeres sekresjonen av luteiniserende og follikkelstimulerende hormoner, noe som tilsvarer fasene i menstruasjonssyklusen, og hos menn - forholdet mellom gonadotropiner som er karakteristisk for deres kjønn.

Gonadoliberinpreparater er tilgjengelige i forskjellige former:

  • løsninger for intramuskulær og subkutan injeksjon;
  • nesespray;
  • subkutane kapsler (depotkapsler).

Hvis pasienten har godartede og ondartede neoplasmer og noen andre sykdommer, kan GnRH-preparater også foreskrives (for eksempel for brystsvulster, prostatakreft, endometriose, endometrial hyperplastiske prosesser, etc.).

Gonadoliberinpreparater skal ikke brukes ukontrollert, da dette kan føre til en forverring av pasientens tilstand. Bare den behandlende legen skal foreskrive dem.

For å forhindre utvikling av den patologiske prosessen og i tillegg til hovedbehandlingen, anbefales korreksjon av den daglige behandlingen, unngå stress, balansert ernæring og avvisning av dårlige vaner..

Gonadoliberin-analoger

Til dags dato brukes naturlig gonadoliberin praktisk talt ikke som medisin, siden det har en kort halveringstid. I stedet brukes analogene der effekten er lengre. I tillegg har de syntetiske analogene til gonadoliberin 50-100 ganger mer aktivitet enn selve gonadotropinfrigjørende hormon..

GnRH-analoger binder seg til gonadoliberinreseptorer i hypofysen og forårsaker frigjøring av luteiniserende og follikkelstimulerende hormoner, samtidig som produksjonen av eggstokkhormoner reduseres. Denne egenskapen til disse medikamentene brukes til å behandle pasienter med livmor myom. De kan brukes for tidlig pubertet hos barn, før og etter operasjon for endometriose.

Syntetiske analoger av gonadotropinfrigjørende hormon har funnet anvendelse ikke bare innen gynekologi, men også innen onkologi - de er i stand til å påvirke tumorceller og hemme tumorvekst. Spesifikke GnRH-reseptorer er identifisert i vevene til mange ondartede neoplasmer (prøver av kreft i bryst, prostata, eggstokk).

Agonister gonadotropinfrigjørende hormon og dets antagonister

GnRH-agonister og antagonister brukes i medisin. Agonister hjelper til med å forbedre produksjonen, og antagonister ved å direkte påvirke gonadoliberinreseptorer, blokkere dem og hemme sekresjonen av gonadoliberin.

Tabellen viser navnene på noen ofte foreskrevne gonadoliberinagonister og -antagonister..

Yoga Anatomy: Agonists and Antagonists

Å forstå forholdet mellom agonister og antagonister er nøkkelen til å utføre asanas riktig.

En typisk konfrontasjon mellom agonistmusklene og antagonistmusklene er at når de er på motsatte sider av leddet, trekker den førstnevnte seg sammen og sistnevnte, og danner et biomekanisk par yin og yang. En agonistmuskel trekker seg sammen og beveger leddet i en viss retning, mens en antagonistmuskel strekker og motvirker denne bevegelsen..

For eksempel, når benet i kneet er rettet ut, er quadriceps-muskelen, som trekker seg sammen, agonisten, mens ryggmuskelgruppen i låret spiller rollen som en antagonist. Når benet bøyes ved kneet, påtar ryggmuskelgruppen i låret rollen som en agonist, og quadriceps-muskelen blir en antagonist.

Dermed er leddets bevegelse som svar på muskelsammentrekning et biomekanisk fenomen som er kombinert med et fysiologisk fenomen - gjensidig hemming. Når hjernen gir agonistmusklen et signal om å trekke seg sammen, blir antagonistmusklen samtidig beordret til å slappe av. Dette er en fysiologisk manifestasjon av yin og yang. Å forstå forholdet mellom agonister og antagonister er nøkkelen til å utføre asanas på riktig måte. Derfor er det veldig viktig å forstå musklene og funksjonene deres.

Figur 1. Når du utfører Utthita-triconasana, retter sammentrekningen av quadriceps-muskelen benet i kneet og lårbenet danner en linje med tibia. Dette holder leddet i god stand og unngår skader. I tillegg signaliserer aktiveringen av quadriceps-muskelen til det fremre benet (som spiller rollen som en agonist her) baksiden av lårmusklene (her: antagonisten) om å slappe av. Avslapning av antagonistmusklen lar deg utdype posituren. Dette er et eksempel på gjensidig bremsing. Prøv det selv, og føl hvordan følelsen av denne strekningen endres når du anstrenger quadriceps på fremre ben.

Figur 2. I Uttanasan bøyer rectus abdominis overkroppen og signaliserer antagonistmusklene, muskelen som retter ryggraden og den firkantede muskelen i korsryggen om behovet for å slappe av. Mobiliser denne muskelen mens du utfører fremoverlente asanas for å øke strekningen av antagonistens ryggmarg.

Figur 3. I Uthitha-parshvakonasana er iliopsoas-muskelen en agonist som bøyer hofteleddet og vipper bekkenet fremover (anteversjon). Når iliopsoas-muskelen trekker seg sammen, beordrer hjernen antagonistmusklen, gluteus maximus-muskelen (hvis viktigste funksjon er å forlenge hofteleddet), å slappe av i strekk.

Agonister og antagonister

AGONIST - (av dette. Se forrige ord). Jagerfly. Ordbok med fremmede ord inkludert i det russiske språket. Chudinov AN, 1910. AGONIST Gresk. agonister, fra agon, sliter. Motstander, forfølger av meninger. Forklaring på 25 000 fremmede ord som har kommet i bruk i...... Ordbok med fremmede ord på det russiske språket

agonist - substantiv, antall synonymer: 3 • fighter (39) • forfølger (5) • motstander (26) ASIS Synonyms Dictionary... Synonyms Dictionary

agonist - Små proteiner eller organiske molekyler som binder seg til visse cellulære proteiner, som er reseptorer, forårsaker deres konformasjonsendringer, noe som forbedrer virkningen av hormoner, formidlere, etc....... Technical Translator's Guide

AGONIST - 1. En muskel som trekker seg sammen og virker i motsatt retning sammenlignet med en annen muskel, en antagonist; når du for eksempel bøyer albuen, er biceps en agonist, og triceps er en antagonist. Se muskelantagonister. 2. Enhver medisin,...... Forklarende ordbok for psykologi

agonist - (grch agonistes) hvor gammel Grzi er en bryter, megdanџiјa, natprevaruvach i turnus av spillet... Makedonsk ordbok

AGONIST - (agonist) 1. Prime mover muscle, på grunn av reduksjonen i hvilken en viss bevegelse av en bestemt del av kroppen oppstår. Sammentrekningen av agonistmusklen ledsages av avslapning av den antagonistmusklen som er imot den. 2. Et medikament eller...... Forklarende ordbok for medisin

Agonist (muskel) - En muskelagonist på grunn av reduksjonen i hvilken en viss del av kroppen beveges. Mens muskelagonisten trekker seg sammen, slapper den motstående muskelantagonisten av. Når du bøyer albuen, for eksempel bicepsagonist, og triceps...... Wikipedia

Agonist (Agonist) - 1. Prime mover muskel, på grunn av reduksjonen av det er en viss bevegelse av en bestemt del av kroppen. Sammentrekningen av agonistmusklen ledsages av avslapning av den antagonistmusklen som er imot den. 2. Et medikament eller noe annet...... Medisinske termer

Fenfluramine - er en serotoninagonist, brukt til å undertrykke appetitt hos overvektige pasienter... Encyclopedic Dictionary of Psychology and Pedagogy

Physostigmine - er en acetylkolinagonist, inaktiverer acetylcholinesterase... Encyclopedic Dictionary of Psychology and Pedagogy

Glycin-stedets agonister og antagonister

For å åpne ionekanalen assosiert med NMDA-reseptoren, er ansettelsen av et annet sted av glycinmolekylet nødvendig. Strukturelle variasjoner i å lage glycin-stedets agonister er ganske begrensede og består av enten introduksjon av substituenter på a-karbonatomet i glycin eller dannelsen av dets konformasjonstive analoge.

En studie av tallrike a-substituert glycin viste at introduksjon av voluminøse, og spesielt hydrofobe substituenter, fører til tap av agonistisk aktivitet. Alaninmolekyl er allerede en svak agonist av NMDA-reseptorer. Likevel er introduksjonen av hydrofile substituenter som er i stand til å fungere som en akseptor i dannelsen av en hydrogenbinding, i noen tilfeller effektiv.

Forbindelser fra denne gruppen er derivater og analoger av D - serin. Selv har han mindre agonistisk aktivitet enn glycin. En studie av strukturelt stive analoger av glycin i seg selv viste at 1-aminocyklopropankarboksylsyre er en typisk aginist for glycinstedet.

Ytterligere utvidelse av syklusen fører til tap av agonistisk aktivitet, og aminocyklobutan og aminocyklopentankarboxylsyrer blir tvert imot veldig aktive antagonister mot glycinstedet. Og det store flertallet av andre glysinantagonister er derivater av kinurensyre (R = H).

Syren i seg selv er en svak antagonist, introduksjonen av R = Cl fører til en økning i antagonistisk aktivitet, og introduksjonen av to kloratomer vil bli til en sterk antagonist.

Innføring av lipofile substituenter i sidekjeden fører til en økning i antagonistisk aktivitet, for eksempel er fenoksylderivatet en av antagonistene med høyeste affinitet og selektive glycinsteder..

Affinitet er et stoffs evne til å binde seg til et biologisk mål (i dette tilfellet reseptoren). Det inverse uttrykket er det inverse av likevektsdissosiasjonskonstanten til ligand-reseptorkomplekset.

Bindingstyrken til difenylforbindelsen til reseptoren forklares ved tilstedeværelsen av ytterligere hydrofobe interaksjoner med fenoksylsubstituenten.

I tilfelle av glysin-agonister inneholder alle aktive forbindelser a-aminosyredeler, og hvis a-karbonatomet er chiralt, er D-konfigurasjonen fortrinnsvis. En økning i molekylets størrelse, enten på grunn av introduksjon av substituenter eller på grunn av lukking av glycinfragmentet i syklusen, fører ofte til utseendet på antagonistisk aktivitet i forbindelsen.

De aller fleste glycin-stedets antagonister handler etter prinsippet om en "paraplyeffekt", dvs. interagerer ikke bare med aminosyrerester på glycinbindingsstedet, men også med nærliggende aminosyrer, som ofte forbinder hydrofobe grupper. Når man tar hensyn til disse interaksjonene, bestemmes antagonistens struktur, som bør skape både en a-aminosyregruppe og lipofile fragmenter, som gir ytterligere binding. NMDA reseptor glycinantagonister er i mange tilfeller mer aktive i S - konfigurasjonen, i motsetning til agonister.

|neste foredrag ==>
Glutamatbindingsstedantagonister|AMPA Ionotropic Glutamate Receptors - Kainate Subtype

Dato lagt til: 2019-02-07; visninger: 155; BESTILL SKRIFT AV ARBEID

Antagonist (farmakologi)

Generelle definisjoner

En reseptorantagonist innen biokjemi og farmakologi er et stoff som ikke forårsaker en biologisk respons når den er bundet til en reseptor, men som samtidig blokkerer eller undertrykker responsen forårsaket av agonister av denne reseptoren. I farmakologiske modeller har antagonister en iboende affinitet, men ikke en iboende styrke for deres respektive reseptorbindinger, hemmer effekten av agonister og inverse agonister på reseptoren. Antagonister kan binde seg til det samme bindingssetet (stedet) på reseptoren som agonisten (konkurrerende antagonister), og til andre reseptorsider (ikke-konkurrerende og ikke-konkurrerende antagonister). Avhengig av styrken til bindingen av antagonisten til reseptoren (det vil si den faktiske verdien av dissosiasjonskonstanten til reseptor-antagonistkomplekset), kan effekten av antagonisten reverseres eller irreversibel: sistnevnte tilfelle observeres når dissosiasjonen av antagonisten fra reseptoren er praktisk talt umulig. De fleste antagonister av medikamenter er konkurransedyktige i sin handling; i tillegg, i farmakologi, blir søket og forbedringen av medisiner for antagonister hovedsakelig utført blant antagonistiske stoffer med en konkurrerende type handling: dette skyldes enkle matematiske modeller som er nødvendige for å forutsi kjennetegnene på deres effekter. I nevrofarmakologi og nevrofysiologi, gitt at antagonister med høye affinitet av nevro-reseptorer er i stand til å forstyrre forbindelsene mellom nerveceller, anses deres kroniske bruk som farlig.

En biokjemisk definisjon av begrepet "antagonist" ble foreslått av kjemikerne Ariens og Stevens på 1950-tallet; den nåværende definisjonen av en antagonist er basert på en okkupert modell av reseptoraktivitet. Den definerer som antagonister bare de forbindelser som har motsatte effekter når de utsettes for en viss reseptor. Denne definisjonen brukes også for "fysiologiske antagonister": stoffer som har motsatte fysiologiske effekter, men realiserer dem på grunn av effekten på forskjellige reseptorer. Et eksempel på fysiologisk antagonisme er histamin, som senker blodtrykket på grunn av ekspansjon av blodkar ved å virke på H1-reseptorer, og adrenalin, som øker blodtrykket på grunn av aktivering av ß-adrenerge reseptorer..

Å forstå mekanismene for reseptoraktivering og deaktivering, samt teorien om reseptorer generelt, endres over tid sammen med den biokjemiske definisjonen av konseptet reseptorantagonist. Så reseptormodellen med to tilstander (aktiv og inaktiv) ble senere erstattet av en modell med mange tilstander.

I tillegg er oppdagelsen av liganders funksjonelle selektivitet og tilstedeværelsen av ligandspesifikk konformasjon av reseptoren, noe som kan påvirke interaksjonen av reseptoren med følgende koblinger i den biokjemiske kaskaden som den aktiverer, som gjør det mulig å syntetisere stoffer som kan blokkere (eller aktivere) noen av funksjonene til en bestemt reseptor uten å påvirke på andre. Dette betyr igjen at effektiviteten til antagonisten avhengig av lokasjonen (celle- eller vevsstruktur) der reseptoren er lokalisert, er i strid med den veletablerte avhandlingen om effektivitet, som en konstant og uavhengig egenskap til et biologisk aktivt stoff.

farmakologisk

Effektivitet og styrke

Per definisjon viser antagonister ikke effektivitet. Etter binding til reseptoren, undertrykker antagonisten effekten av agonister, inverse agonister og andre antagonister. I den farmakologiske analysen av virkningene av antagonister brukes en doseresponskurve som illustrerer evnen til forskjellige konsentrasjoner (eller doser) av antagonister til å undertrykke effekten av en agonist. Effektiviteten til antagonisten bestemmes vanligvis av verdien av dens IP 50. Det vil si, jo mindre er verdien av IP 50, jo lavere antagonistkonsentrasjonen er nødvendig for å oppnå ønsket effekt; derfor i farmakologi blir ofte søket etter nye medisiner utført i retning av stoffer med lav IP 50: Dette gjør det mulig å forhindre bivirkninger i utviklingen av bruken.

Affinitet

Affiniteten til antagonisten for dets bindingssted (K i), det vil si dens evne til å binde seg til reseptoren, bestemmer tiden og styrken for antagonistenes undertrykkelse av agonistens handling. Affiniteten til en antagonist i et eksperiment kan bestemmes ved bruk av Shield-regresjon (en isodynamisk kurve), eller, for konkurrerende antagonister, i et eksperiment som bruker et radiomerket stoff ved bruk av Cheng-Prusov-ligningen. Den isodynamiske kurven kan brukes til å bestemme arten av handlingen til antagonisten, og dens affinitet, uavhengig av affiniteten, konsentrasjonen og effektiviteten til den brukte agonisten; men for dette er det nødvendig å oppnå en likevektseffekt, som ikke alltid er mulig.

Typer antagonister

Konkurransedyktig

Konkurransedyktig antagonist - et stoff som kan binde seg til reseptoren på samme bindingssted som agonisten eller endogen ligand, mens den ikke aktiverer reseptoren, men blokkerer bindingen til agonisten. Når det gjelder en konkurrerende antagonist, bestemmes nivået av reseptoraktivering av forholdet mellom affiniteten til antagonisten og agonisten multiplisert med deres konsentrasjon: tilstedeværelsen av en antagonist med høy affinitet i mediet krever en høyere konsentrasjon av agonist enn antagonist med lavere affinitet for å oppnå en lignende effekt. En konkurrerende type antagonisthandling oppstår når doseresponskurven skifter til høyre (dvs. en økning i EU-verdien 50) agonist uten å endre sin maksimale effekt.

Et eksempel på en konkurrerende antagonist er bicuculin i forhold til GABA EN reseptor.

Konkurransedyktige antagonister er ofte (men ikke alltid) i molekylstruktur veldig nær agonister.

Ikke konkurransedyktig

Ikke-konkurrerende antagonister binder seg til feil sted på reseptoren som agonisten binder seg til. I motsetning til konkurrerende antagonister, endrer ikke-konkurrerende dem også EU. 50 agonist, og dets maksimale effekt; det vil si at virkningen av en ikke-konkurrerende antagonist IKKE skal utjevnes i noen konsentrasjon av agonisten, siden agonisten er en ikke-fortrengende antagonist fra reseptoren. I dette tilfellet observeres en forskyvning i dose-effektkurven til høyre når den utsettes for en ikke-konkurrerende antagonist bare i nærvær av en reserve av inaktive reseptorer, og hemming av den maksimale effekten av agonisten begynner når denne reserven er brukt opp..

Et eksempel på ikke-konkurrerende antagonisme er effekten av cyklothiazid på metabotrope glutamatreseptorer av type 1 (mGluR1).

Jaguaren

Ukompetitive antagonister skilles fra ikke-konkurrerende antagonister ved å aktivere reseptoren av en agonist for å kontakte ham. Et tegn på den konkurrerende mekanismen for virkning av antagonisten er at konsentrasjonen av antagonisten i seg selv blokkerer effekten av høyere konsentrasjoner av agonisten bedre enn lavere.

Et eksempel på konkurrerende antagonisme er effekten av metamin på NMDA-reseptoren, eller pikrotoksin på GABA. EN reseptor.

Delvis agonister

En delvis agonist er et stoff som er i stand til å aktivere en reseptor, men med en mindre maksimal mulig effekt, enn en naturlig reseptoragonist. Selv om de er agonister, tilsvarer deres farmakologiske profil faktisk slike konkurrerende antagonister i nærvær av en fullstendig agonist. I farmakologi brukes de til å aktivere en ønsket prosess, men med advarselen er kursen for aktiv. Bruk av partielle agonister i klinisk praksis kan forhindre utvikling av adaptive reguleringsmekanismer ("avhengighet") i dets kroniske bruk.

Et eksempel på delvis agonisme er effekten av den kliniske smertestillende medisinen til buprenorfin på μ-opioidreseptorer, der avhengighet og som et resultat av medikamentavhengighet knapt utvikler seg.

Inverse agonister

En invers agonist kan ha en effekt som ligner en antagonist, men den aktiverer andre biokjemiske mekanismer for å oppnå den. Reseptorer, som med en viss sannsynlighet er i stand til å være i en aktivert tilstand, og som gir et visst nivå av "bakgrunn" -aktivitet, har vanligvis stoffer - inverse agonister, som ikke bare blokkerer effekten av agonisten, men også undertrykker bakgrunnsaktiviteten til reseptoren, noe som forårsaker en "omvendt" effekt. Et betydelig antall stoffer som tidligere ble tilordnet den farmakologiske klassen av antagonister ble deretter klassifisert til omvendte agonister etter oppdagelsen av tilstedeværelsen av bakgrunnsaktivitet i de tilsvarende reseptorer..

Et eksempel på omvendte agonister er antihistaminer.

Returner handling

Mange antagonister binder seg tilbake til reseptorer, dvs. reseptor-ligandkomplekset i deres tilfelle kan dissosieres med sannsynligheten bestemt av farmakokinetikken til antagonisten..

Samtidig kalles stoffer som danner en kovalent binding med et reseptormolekyl i nærvær av en antagonistisk effekt "irreversible antagonists": frigjøring av reseptoren og gjenoppretting av dens effekter i dette tilfellet er bare mulig ved ødeleggelse av molekylet assosiert med reseptorens antagonist på en metabolske måte og syntese av en ny.

Et eksempel på irreversibel antagonisme er effekten av fenoksybenzamin på adrenerge reseptorer, der virkningen av adrenalin og noradrenalin blir umulig..

Handlingen til en irreversibel antagonist ved konstruksjon av doseresponskurven manifesteres i en reduksjon i den maksimale mulige effekten av agonisten, og en forskyvning av kurven til høyre i nærvær av en reseptorreserve. For å skille effekten av irreversibel på den omvendte, ikke-konkurrerende antagonisten, brukes vasking av antagonisten fra mediet: i tilfelle av den omvendte antagonisten gjenopprettes reseptoraktiviteten i dette tilfellet.

Reseptorantagonist

En reseptorantagonist er en type ligandreseptor eller medikament som blokkerer eller demper en biologisk respons ved å binde og blokkere reseptoren, i stedet for å aktivere den, som en agonist. De kalles noen ganger blokkere; eksempler inkluderer alfablokkere, betablokkere og kalsiumkanalblokkere. I farmakologi har antagonister en affinitet, men ikke effektivitet for deres relaterte reseptorer, og binding vil forstyrre interaksjonen og hemme funksjonen til en agonist eller omvendt agonist ved reseptorene. Antagonister formidler deres effekter ved å binde seg til det aktive setet eller til det allosteriske stedet ved reseptoren, eller de kan samhandle på unike bindingssteder som vanligvis ikke er involvert i den biologiske reguleringen av reseptoraktivitet. Antagonistaktiviteten kan være reversibel eller irreversibel avhengig av levetiden til reseptorantagonistkomplekset, som igjen avhenger av naturen til den bindende reseptorantagonisten. De fleste medikamentantagonister når sin styrke ved å konkurrere med endogene ligander eller substrater i strukturelt definerte reseptorbindingssteder..

innhold

etymologi

Det engelske ordet antagonist i farmasøytiske termer kommer fra det greske ἀνταγωνιστής - antagonistens “rival, rival, skurk, fiende, rival”, som er avledet fra anti- (“mot”) og agonizesthai (“kamp om pris”).

reseptorer

Biokjemiske reseptorer er store proteinmolekyler som kan aktiveres ved ligandbinding, for eksempel et hormon eller et medikament. Reseptorer kan være membranbundet, som celleoverflatreseptorer eller i celler som intracellulære reseptorer, så som kjernefysiske reseptorer, inkludert de i mitokondrier. Bindingen skjer som et resultat av ikke-kovalente interaksjoner mellom reseptoren og dens ligand, på steder som kalles bindingsstedet på reseptoren. En reseptor kan inneholde ett eller flere bindingssteder for forskjellige ligander. Binding til det aktive stedet ved reseptoren regulerer direkte aktiveringen av reseptoren. Reseptoraktivitet kan også reguleres ved å binde liganden til andre steder på reseptoren, som i allosteriske bindingssteder. Antagonister formidler deres effekter gjennom reseptorinteraksjon ved å forhindre agonistinduserte responser. Dette kan oppnås ved å koble til det aktive nettstedet eller det allosteriske nettstedet. I tillegg kan antagonister interagere på unike bindingssteder, vanligvis deltar ikke i den biologiske reguleringen av reseptoraktivitet for å utøve deres effekt.

Begrepet antagonist ble opprinnelig myntet for å beskrive forskjellige profiler av medikamentelle effekter. Den biokjemiske definisjonen av en reseptorantagonist ble introdusert av Ariens og Stephenson på 1950-tallet. Den nåværende generelt aksepterte definisjonen av en reseptorantagonist basert på en reseptorbesettelsesmodell. Dette innsnevrer definisjonen av antagonisme for å bare ta hensyn til forbindelser med motsatt aktivitet i en reseptor. Agonister ble antatt å inkludere en “på” i en enkelt cellulær respons ved å binde seg til en reseptor, og dermed sette i gang en biokjemisk mekanisme for endringer i cellen. Antagonister tenkte å "slå av" responsen ved å "blokkere" reseptoren med en agonist. Denne definisjonen forblir også i bruk for fysiologiske antagonister, stoffer som har motsatte fysiologiske effekter, men virker på forskjellige reseptorer. For eksempel senker histamin blodtrykket gjennom vasodilatasjon på histamin H 1 reseptorer, mens adrenalin øker blodtrykket gjennom vasokonstriksjon, alfa-medierte alfa-adrenerge reseptorer.

Vår forståelse av mekanismen for medikamentreseptoraktivering og reseptorteori og den biokjemiske bestemmelsen av en reseptorantagonist fortsetter å utvikle seg. To-tilstands reseptoraktiveringsmodellen har gitt vei for Multistate-modellen med mellomliggende konformasjonstilstander. Oppdagelsen av funksjonell selektivitet og at ligandspesifikke reseptorkonformasjoner oppstår og kan påvirke interaksjonen av reseptorer med forskjellige andre nevrotransmitter-systemer kan bety at medikamenter kan utformes for å aktivere noen av de påfølgende reseptorfunksjonene, men ikke andre. Dette betyr at effektiviteten faktisk kan avhenge av hvor reseptoren er uttrykt, og endre synet på at effektiviteten på reseptoren er en reseptoruavhengig egenskap til stoffet..

farmakodynamikk

Effektivitet og effektivitet

Per definisjon viser antagonister ikke effektivitet for å aktivere reseptorene, binder de. Antagonister støtter ikke muligheten til å aktivere reseptoren. Etter evaluering hemmer antagonister imidlertid funksjonen til agonister, inverse agonister og partielle agonister. I en funksjonell analyse av antagonister, måler en doseresponskurve effekten av evnen i et konsentrasjonsområde av antagonister av invers agonistaktivitet. Antagonistaktivitet bestemmes vanligvis av dens halvparten maksimale inhiberende konsentrasjon (dvs. IC 50 verdier). Dette kan beregnes for en gitt antagonist ved å bestemme konsentrasjonen av antagonisten som er nødvendig for å forårsake hemming av halvparten av den maksimale biologiske responsen til agonisten. Belysning ISY 50 verdier er nyttige for å sammenligne effektiviteten til medikamenter med lignende effektivitet, men doseresponskurvene oppnådd av begge medikamentantagonistene bør være de samme. Nedre IC 50, jo større er aktiviteten til antagonisten, og jo lavere er konsentrasjonen av medikamentet som er nødvendig for å hemme den maksimale biologiske responsen. Lavere legemiddelkonsentrasjon kan være forbundet med færre bivirkninger..

nærhet

Antagonistaffinitet for dets bindende sted (K jeg er ), det vil si dens evne til å binde seg til reseptoren, vil bestemme varigheten av hemming av agonistaktivitet. Antagonistaffiniteter kan bestemmes eksperimentelt ved bruk av Schild-regresjon eller for konkurrerende antagonister i radioligandbindingsanalysene ved bruk av Cheng-Prussoff-ligningen. Regresjonsskiltet kan brukes til å bestemme antagonismens natur som startende enten konkurrerende eller ikke-konkurrerende og K jeg er definisjonen er uavhengig av affiniteten, styrken eller konsentrasjonen til den anvendte agonisten. Det er imidlertid viktig at likevekt oppnås. Effektene av reseptordesensibilisering på likevekt må også tas med i betraktningen. Affinitetskonstanten til antagonister viser to eller flere effekter, så som i konkurrerende nevromuskulære blokkeringsmidler, som også blokkerer ionekanaler, så vel som antagonistisk binding av en agonist, kan ikke analyseres ved bruk av Schild-regresjon. Regresjonsetiketten inkluderer en sammenligning av endringer i doseforhold, EC-forhold 50 agonist alene sammenlignet med EC 50 i nærvær av en konkurrerende antagonist, bestemt av doseresponskurven. Endring av mengden antagonist brukt i testen kan endre doseringsforholdet. I en Schild-regresjon er plottet laget av logger (dose-1-forhold), avhengig av logaritmen til antagonistkonsentrasjonen, for antallet antagonistkonsentrasjoner. Affinitet eller k jeg er, der linjen skjærer y-aksen i regresjonsseksjonen. Mens Schild-regresjonen endres antagonistkonsentrasjonen i eksperimentene som ble brukt for å oppnå K jeg er verdier fra Cheng-Prussoff-ligningen, konsentrasjonsagonister er forskjellige. Affiniteten til konkurrerende agonister og antagonister skyldes Cheng-Prussoff-faktoren som ble brukt til å beregne K jeg er (affinitetskonstant for antagonist) fra et skifte i IC 50, som oppstår under konkurransehemming. Cheng-Prusoff-faktoren tar hensyn til effekten av endringer i agonistkonsentrasjon og reseptoragonistaffinitet på hemming produsert av konkurrerende antagonister..

Konkurransedyktig

Konkurransedyktige antagonister binder seg til reseptorer på samme bindingssted (aktivt sted) som en endogen ligand eller agonist, men uten reseptoraktivering. Agonister og antagonister "konkurrerer" om det samme reseptorbindingssetet. Etter grensen vil antagonisten blokkere bindingen av agonisten. Tilstrekkelige antagonistkonsentrasjoner vil fortrenge agonisten fra bindingsstedene, noe som resulterer i en lavere frekvens av reseptoraktivering. Nivået på reseptoraktivitet vil bli bestemt av den relative affiniteten til hvert molekyl for stedet og deres relative konsentrasjoner. Høye konsentrasjoner av den konkurrerende agonisten vil øke andelen reseptorer okkupert av agonisten; høyere konsentrasjoner av antagonisten vil være nødvendig for å oppnå samme grad av bindingsplassering. I funksjonelle analyser ved bruk av konkurrerende antagonister observeres et parallelt skifte til høyre for agonistens doseresponskurver uten å endre den maksimale responsen.

Konkurransedyktige antagonister brukes for å forhindre aktivitet av medikamenter, samt for å eliminere effekten av medikamenter som allerede er konsumert. Naloxone (også kjent som narcano) brukes til å reversere en overdose av opioider forårsaket av medikamenter som heroin eller morfin. Tilsvarende er Ro15-4513 en motgift mot alkohol og flumazenil er en motgift mot benzodiazepiner..

Konkurransedyktige antagonister er delt inn i reversible (uoverkommelige) eller irreversible (uimotståelige) konkurrerende antagonister, avhengig av hvordan de interagerer med sine målproteinreseptorer..

Ikke konkurransedyktig

En ikke-konkurrerende antagonist er en type uimotståelig antagonist som kan virke på en av to måter: ved å binde seg til det aktive setet til reseptoren eller ved å binde til det allosteriske stedet for reseptoren; i sistnevnte tilfelle kalles antagonisten en allosterisk antagonist. Selv om mekanismen for antagonisme er forskjellig i begge disse fenomenene, blir de begge kalt "ikke-konkurrerende" fordi sluttresultatene til hver funksjonell er veldig like. I motsetning til konkurrerende antagonister, som påvirker mengden agonist som kreves for å oppnå maksimal respons, men ikke påvirker størrelsen på denne maksimale reaksjonen, reduserer ikke-konkurrerende antagonister den maksimale responsen som kan oppnås med en hvilken som helst mengde agonist. Denne egenskapen tjener dem navnet "ikke-konkurrerende" fordi effekten av dem ikke kan bli ugyldig, uansett hvor mye agonist som er til stede. I funksjonelle analyser av ikke-konkurrerende antagonister utføres en reduksjon i maksimal respons på agonistens doseresponskurver, og i noen tilfeller skift til høyre. Et skifte til høyre vil skje som et resultat av resepten til reseptoren (også kjent som reserveseptorer), og hemming av agonistreaksjonen vil bare skje når denne reserven er oppbrukt.

En antagonist som binder seg til det aktive stedet for reseptoren kalles "ikke-konkurrerende" hvis forbindelsen mellom det aktive stedet og antagonisten er irreversibel eller nesten så. En slik bruk av begrepet "ikke-konkurrerende" kan imidlertid ikke være ideelt, siden begrepet "irreversibel konkurrerende antagonisme" også kan brukes til å beskrive det samme fenomenet uten potensial for forvirring med den andre betydningen av "ikke-konkurrerende antagonisme" er diskutert nedenfor.

Den andre formen for "ikke-konkurrerende antagonister" virker på et allosterisk nettsted. Disse antagonistene binder seg til et utpreget separat bindingssted til agonisten og utøver deres virkning på denne reseptoren gjennom et annet bindingssete. De konkurrerer ikke med agonister om binding i det aktive senteret. Bundne antagonister kan forhindre konformasjonsendringer i reseptoren som er nødvendig for aktivering av reseptoren etter binding av agonister. Syklotiazid har vist seg å virke som en reversibel ikke-konkurrerende mGluR1-reseptorantagonist.

Ikke konkurransedyktig

Inkompetitive antagonister skiller seg fra ikke-konkurrerende antagonister ved at de krever aktivering av reseptoren av en agonist før de kan binde seg separat til et allosterisk bindingssted. Denne typen antagonisme gir en kinetisk profil der "den samme mengden blokkantagonist, høyere agonistkonsentrasjoner er bedre enn lavere agonistkonsentrasjoner." Memantin brukt i behandlingen av Alzheimers sykdom er en konkurransedyktig NMDA-reseptorantagonist.

Stille antagonister

Stille antagonister er konkurrerende reseptorantagonister som har null indre aktivitet for å aktivere reseptoren. De er sanne antagonister, så å si. Begrepet ble opprettet for å skille en fullstendig inaktiv antagonist fra svake partielle agonister eller inverse agonister.

Delvis agonister

Partielle agonister er definert som medikamenter, som i denne reseptoren kan avvike fra amplituden til den funksjonelle responsen de forårsaker etter at reseptorene er opptatt maksimalt. Selv om de er agonister, kan delvise agonister fungere som en konkurrerende antagonist i nærvær av en full agonist, siden den konkurrerer med en full agonist for å imøtekomme reseptorer, noe som resulterer i en netto reduksjon i reseptoraktivering sammenlignet med det som er observert med en full agonist ensom. Klinisk er deres nytte avledet av deres evne til å styrke ufullkomne systemer mens de blokkerer overdreven aktivitet. Eksponering av reseptoren for et høyt nivå av en delvis agonist vil sikre at den har et konstant, svakt aktivitetsnivå, enten dets normale agonist er til stede på høye eller lave nivåer. I tillegg er det blitt antydet at en delvis agonist forhindrer adaptive reguleringsmekanismer som ofte utvikler seg etter gjentatt eksponering for kraftige full agonister eller antagonister. Buprenorfin, en delvis mu-opioidreseptoragonist, binder til svak morfinlignende aktivitet og brukes klinisk som smertestillende middel i smertebehandling, og som et alternativ til metadon i behandlingen av opioidavhengighet.

Inverse agonister

En invers agonist kan ha effekter som ligner en antagonist, men den induserer et spesifikt sett med påfølgende biologiske reaksjoner. Konstitutivt aktive reseptorer som viser intern eller basal aktivitet, kan ha inverse agonister som ikke bare blokkerer effekten av agonistbinding, slik som den klassiske antagonisten, men også hemmer reseptorens basale aktivitet. Mange medisiner som tidligere ble klassifisert som antagonister begynner nå å bli klassifisert som inverse agonister på grunn av oppdagelsen av konstitutive aktive reseptorer. Antihistaminer, opprinnelig klassifisert som histamin H-antagonister 1 reseptorer er blitt klassifisert som omvendte agonister.

reversibilitet

Mange antagonister er reversible antagonister, som i likhet med de fleste agonister vil binde seg til UNBIND reseptoren i hastigheter bestemt av reseptor-ligand kinetikk.

Irreversible antagonister binder seg kovalent til et reseptormål og kan generelt ikke fjernes; inaktivere reseptoren for varigheten av antagonisteffekter bestemmes av reseptoromsetningshastigheten, hastigheten på syntesen av nye reseptorer. Fenoksybenzamin er et eksempel på en irreversibel alfablokker - IT binder seg kontinuerlig til alfa-adrenerge reseptorer, og forhindrer at adrenalin og norepinefrin binder seg. Inaktivering av reseptorer fører vanligvis til depresjon av den maksimale responsen til doseresponsagonistkurvene, og en forskyvning til høyre i kurven skjer der det er en reserve av reseptorer som ligner ikke-konkurrerende antagonister. Utvaskningstrinnet i analysen skiller vanligvis mellom en ikke-konkurrerende antagonist og et irreversibelt medikament, siden virkningene av en ikke-konkurrerende antagonist er reversible og agonistaktivitet vil bli gjenopprettet.

Irreversible konkurrerende antagonister inkluderer også konkurranse mellom en agonist og en reseptorantagonist, men den kovalente bindingshastigheten er forskjellig og avhenger av antagonistens affinitet og reaktivitet. For noen antagonister kan perioden de oppfører seg konkurransedyktig (uavhengig av effekt på basislinjen) være forskjellig og assosieres fritt med og dissosierer seg fra reseptoren, bestemt av reseptor-ligand kinetikk. Men etter at irreversibel binding finner sted, deaktiveres og nedbrytes reseptoren. Når det gjelder ikke-konkurrerende antagonister og irreversible antagonister i funksjonelle analyser med en irreversibel konkurrerende medikamentantagonist, kan det være en forskyvning i loggen - konsentrasjonseffektkurven til høyre, men generelt som en nedgang i skråningen og en nedgang i det maksimale,